1958 yılında, New York’un Yukarı Batı Yakası’nda yaşayan Mrs. Maisel, hayatını tamamen eşi Joel Maisel’a ve eşinin eğlence için yaptığı stand-up gösterilerinin başarısına adamıştır. Ancak hayatı aniden değiştiğinde ve Midge her şeye yeniden başlamak zorunda kaldığında, daha önce bilinmeyen bir yeteneğini keşfeder – bu yetenek onu Greenwich Village’ın komedi kulüplerine kadar götürecektir.